Placas amilóides no axônios dos neurônios afetados pela doença de Alzheimer. (banco)ANN ARBOR—Exatamente como o Alzheimer mata as células cerebrais ainda é um certo mistério, mas pesquisadores da Universidade de Michigan descobriram um indício que apoia a ideia de que pequenas proteínas fazem perfurações nos neurônios.

A equipe também descobriu que uma certa variedade de tamanho de grupos dessas proteínas é especialmente tóxica às células, enquanto aglomerados menores e maiores da proteína parecem ser benignos.

Essas constatações, divulgadas no periódico PLOS ONE, acrescentam um detalhe importante ao banco de conhecimentos sobre esta doença que em 2012 afeta 5,4 milhões de americanos mas continua a ser incurável e, em grande parte, intratável. Os resultados poderiam potencialmente ajudar os pesquisadores farmacêuticos a direcionar medicamentos aos mecanismos corretos da doença.

Pequenas proteínas chamadas peptídeos amiloides beta são o principal suspeito na morte de células no Alzheimer. Constituem a maior parte das fibras em placas envelhecidas encontradas no cérebro de pacientes submetidos à autópsia. Os pesquisadores oferecem várias hipóteses sobre o modo como os peptídeos podem causar a doença. Atribuem a culpa à inflamação, estresse oxidante ou desequilíbrio de íons de cálcio possivelmente causados por perfurações nas membranas celulares.

As constatações da U-M apoiam fortemente a ideia de que os peptídeos amiloides danificam a membrana ao redor do nervo e causam nelas um movimento descontrolado de íons de cálcio. A sinalização do cálcio é uma forma importante mediante a qual as células se comunicam e as células saudáveis regulam seu fluxo com precisão. O mecanismo tóxico encontrado neste estudo poderia agir por conta própria ou em conjunto com outros cursos propostos e, em última análise, levar à perda de células cerebrais em pacientes, afirmam os pesquisadores.

“Há uma grande possibilidade de o Alzheimer ser causado, pelo menos em parte, por quatro a 13 aglomerados de peptídeos que fazem perfurações nas células e as matam gradualmente após exposição prolongada,” afirmou Michael Mayer, Professor Associado de Engenharia Bioquímica e Engenharia Química que dirigiu a pesquisa.

“A variedade de tamanho de grupos de amiloides que identificamos como responsáveis por formar mais perfurações era também a mais tóxica. A correlação é impressionante. Nas condições da placa de cultura, esses resultados sugerem nitidamente que a formação de poros causada pelo amiloide beta é responsável pela morte neuronal da célula.”

Usando observação e análise estatística sofisticada, a equipe examinou se a tendência dos peptídeos de fazer perfurações nas membranas celulares tinha correlação com a morte das células reais nas mesmas condições.

Para fazer esse experimento, Panchika Prangkio, estudante de doutorado do Laboratório de Mayer, formou aglomerados de amiloide beta na água durante 0, 1, 2, 3, 10 e 20 dias. Ela mediu o grau em que os grupos de amiloide de vários tamanhos faziam perfurações em uma bicamada lipídica que imitava a membrana celular. E, separadamente, porém com as mesmas amostras amiloides, a equipe observou quantas células morriam e determinou o tamanho dos amiloides na amostra em cada momento. Os pesquisadores utilizaram uma linha cancerosa de células de um nervo humano.

De acordo com os pesquisadores, a sua conclusão de que grupos de amiloides de tamanho médio são os mais tóxicos apoia teorias recentes de que tanto peptídeos individuais quanto fibras amiloides mais longas podem proteger em vez de danificar. Os aglomerados menores e maiores se correlacionavam de forma negativa com a morte das células, sugerindo que poderiam unir-se aos perigosos grupos de tamanho médio e prendê-los de forma não tóxica.

O trabalho poderia ajudar a avançar a pesquisa de tratamentos do Mal de Alzheimer que funcionariam bloqueando a formação de poros por grupos de amiloides beta de tamanho médio. E poderiam levantar questões sobre a potencial eficácia de medicamentos (tais como o Bapineuzumab) que visam a remover grandes aglomerados de amiloides beta.

“Quanto melhor a comunidade de pesquisadores compreender como opera o Alzheimer, maior será nossa probabilidade de desenvolver um tratamento eficaz”, afirmou Mayer.

O artigo intitula-se “Análises multivariadas de populações de oligômeros amiloides beta indicam uma relação entre formação de poros e citotoxicidade”. É um esforço de colaboração com o grupo de pesquisas de Jerry Yang, Professor Associado de Química e Bioquímica da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD), e David Sept, Professor Associado de Engenharia Biomédica da U-M. O financiamento foi proporcionado pela Wallace H. Coulter Foundation com apoio da Alzheimer’s Association, da National Science Foundation e do Governo da Tailândia.

Para informações mais detalhadas:

• Texto completo do artigo: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0047261
• Michael Mayer: http://www.bme.umich.edu/labs/biomembrane/